Что такое корко-подкорковых связи

Это глава из моей книги об эпилепсии, но при задержках развития без эпилепсии - аналогичный подход:

Глава 22. Лабораторная диагностика метаболических эпилепсий вне метаболического криза, а также тех из них, которые протекают без метаболических кризов


Чтобы окончательно запутать врачей, коварные метаболические болезни могут протекать без кризов, возникать у первоначально здорового ребенка, начинаться уже в школьные годы и протекать с постепенным прогрессированием (ухудшением) движений и психики у ребенка или взрослого.

Диагностика метаболической эпилепсии, как и любой другой, начинается с клинического исследования (осмотра врача), осмотра всего тела для поиска стигм дизэмбриогенеза и других внешних отклонений (глава 18), и всех других исследований описанных в предыдущих главах.



Скрининг на НБО (качественные тесты с мочой), оно же « моча на уринолизис».

Специфический поиск именно метаболического генеза эпилепсии начинается со сбора мочи для ее исследования в лаборатории при областной медико-генетической консультации.

Этот анализ у нас почему-то называется анализом мочи на уринолизис, хотя за границей термин уринолизис означает нечто иное. Правильнее назвать этот анализ скрининг-тестом на небольшую часть врожденных болезней обмена веществ (НБО). Обычно собирается моча в течение суток для того, чтобы ее хватило на все тесты. Моча делится на небольшие порции. В каждую порцию добавляется специфический реактив для выявления конкретного метаболита в этой порции. Если такой метаболит в патологическом количестве имеется в этой порции мочи, то она изменяет свои характеристики (окраску).

Чаще всего метаболические болезни обусловлены нарушением обмена аминокислот, поэтому большая часть тестов (реактивов) подобраны для их выявления. В системе государственного здравоохранения бесплатно проводится исследование на небольшое количество наиболее важных НБО. Частные лаборатории предлагают этот анализ с большим количеством тестов по цене относительно небольшой по сравнению с более современными методами диагностики. Например, « Скрининг на НБО (качественные тесты с мочой) », стоит по прайсу МГНЦ РАМН « Медико-генетический научный центр, Москва, ул. Москворечье, д.1» всего 500 рублей со сроком определения 7 дней.

Суть исследований по типу скрининга заключается в том, что запускается своего рода « сеть» с надеждой выловить конкретный генетический дефект в мутной воде очень сложных и разнообразных генетических механизмов, задействованных в болезни обследуемого. Термин « скрининг» переводится как « просеивание». Только вместо крупинки золота при просеивании золотоносного песка, при медицинском скрининге выявляется неприятность в виде метаболической болезни.

В полученном вами бланке с результатами анализа мочи на уринолизис приведен список различных метаболитов или названия проб для их определения. В хорошей лаборатории может быть до 30 таких пунктов в списке. Напротив названия метаболитов или проб указывается полученный результат анализов. Результат может быть « отр. » (отрицательный). Это хорошо. Значит патологии не выявлено, отклонений нет. Если же стоит « пол. » (положительный), то это означает, что в моче имеется метаболит (вещество), которого там не должно быть. Но это еще не означает, что ребенок больной. Не надо переживать. Иногда положительная реакция бывает случайной и не постоянной, то есть может быть вариантом нормы. Например:

Напротив пункта « Проба Сулковича» - в норме обычно стоит + или ++. Это нормально. Если +++ или 4+, то это свидетельствует о ненормальном, повышенном выделении кальция с мочой.

Напротив пункта « проба Пантуса» - в норме также стоит показатель в виде цифры. Цифра до 15 – это нормально. Если выше, то это свидетельствует о повышенном выделении хлора с мочой.

При выявлении подозрительных отклонений при анализе (скрининге) мочи на уринолизис с генетиком решается вопрос о дальнейшем обследовании для уточнения диагноза. Помочь в этом могут данные обследований, описанных в предыдущих главах книги. Например, при наличии у ребенка внешних аномалий, стигм дизэмбриогенеза, отклонений в строении мозга и внутренних органов с помощью компьютерной программы LDDB, описанной в главе 18, можно получить список предположительных диагнозов. Конкретный диагноз метаболической эпилепсии может подсказать запах пота ребенка, характерный для определенной метаболической болезни.

Иногда совокупность вышеуказанных данных помогает заподозрить конкретную метаболическую болезнь, даже при отсутствии отклонений в анализе мочи на уринолизис. Ведь моча на уринолизис « покрывает» лишь незначительную часть существующих врожденных ошибок метаболизма преимущественно в группе аминокислот и аминоацидурий. А кроме них существует еще два десятка других групп (подклассов) метаболических болезней.

К посещению генетика для решения вопроса о выборе и проведении дорогостоящих исследований требуется подготовиться и вам самим. Его консультация включает сбор акушерского анамнеза (как протекали ваши предыдущие беременности) и использование генеалогического метода. Вам следует расспросить родственников о наличии в семье и в роду не только эпилепсии, но и необычных заболеваний, отставаний в развитии, психических болезней, выкидышах, рождениях мертвого ребенка, смерти младенцев и детей от неуточненных и сомнительных причин.



Лабораторный поиск конкретной НБО

При появлении предварительного диагноза конкретной метаболической болезни генетик может направить кровь ребенка или другой биологический субстрат на определение конкретного подозреваемого метаболита (биомаркера метаболической болезни, маркерного метаболита) в отечественную и зарубежную лабораторию. Для такого вида генетических исследований путем определения метаболитов капли крови ребенка могут быть отправлены в лабораторию на специальных карточках-фильтрах, а иногда просто на фильтровальной бумаге или марлевой салфетке.

Иногда более эффективным является не поиск маркерного метаболита, а ДНК диагностика конкретного гена, ответственного за подозреваемую метаболическую болезнь. Однако для проведения молекулярной (ДНК) диагностики отечественные лаборатории требуют предоставлять им не « сухие» образцы, а кровь (обычно 2 мл) в пробирке с соблюдением специального температурного режима. Естественно, что это создает организационные проблемы при нахождении лаборатории в другом городе или государстве. Высокопрофессиональные (и дорогие) зарубежные лаборатории принимают для ДНК-диагностики отправленные в обычном почтовом конверте сухие пятна крови на предоставляемых ими карточках.



Рис. 27. Фрагмент попытки создать общую карту метаболизма человеческой клетки. Точнее, попытка связать и нарисовать те 8.000 известных путей, по которым происходит превращение одних метаболитов в другие. Все эти пути кодируются 8.000 генов. При дефекте генов дефектны и эти пути и в результате развиваются врожденные нарушения обмена. Причем эти пути и метаболиты взаимодействуют друг с другом, создавая огромное количество вариантов метаболических болезней при нарушении этих взаимодействий



Как вы поняли из рисунка, врожденных метаболических болезней огромное множество. Сейчас известно более 600 НБО (наследственных нарушений обмена). И постоянно описываются новые врожденные метаболические болезни. В еще большей степени открываются новые варианты уже описанных таких заболеваний на примере иногда только одной семьи или одного ребенка. И многие из них могут сопровождаться эпилепсией. Поэтому, « вычислить» конкретную метаболическую причину эпилепсии так, как я описал выше, удается крайне редко.



« Продвинутый» скрининг НБО

Если врач может заподозрить принадлежность вашего случая к какой либо определенной группе метаболических болезней, то он может назначить обследование по принципу селективного скрининга. В случае селективного скрининга, мы, образно выражаясь, закидываем сеть, чтобы поймать не просто любую рыбу. Мы закидываем сеть с определенными характеристиками, чтобы поймать рыбу определенного вида (размеров и т. д.).

Аналогичным образом, для « ловли» конкретной метаболической болезни среди врожденных нарушений обмена аминокислот, органических кислот, жирных кислот, пуринов и пиримидинов, липидов, углеводов, дефектов цикла мочевины и др. Генетик может назначить вам исследование по типу селективного скрининга метаболитов внутри какой-либо одной из этих групп (подклассов) метаболических болезней.


Рис.28. Основные группы подклассов врожденных метаболических болезней (НБО) с их относительной частотой встречаемости



Для более глубокого, чем скрининг мочи на уринолизис, селективного скрининга генетик может использовать методики хроматографии метаболитов (приведены в порядке возрастания их сложности и стоимости): тонкослойная, жидкостная, газовая. В настоящее время чаще всего используется высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ) или сочетание хромотографии с масс-спектрометрией (ВЭЖХ + МС). Самый современный скрининг метаболитов возможен методом тандемной масс-спектрометрии (ВЭЖХ + МС+ МС).

Как я уже писал в предыдущей главе, крупные генетические лаборатории предлагают сейчас более « глобальные» скрининги методом тандемной масс-спектрометрии на наиболее распространенные НБО из нескольких подклассов (групп) врожденных метаболических болезней. Например, описанная в конце предыдущей главы « Панель НБО c началом в неонатальнй период (аминокислоты, ацилкарнитины, органические кислоты мочи, ОДЦЖК, изофокусирование трансферинов) ». Ее стоимость в МГНЦ РАМН « Медико-генетический научный центр, Москва, ул. Москворечье, д.1» составляет 7.000 рублей со сроком определения 15 дней и 5.000 гривен со сроком выполнения 22 дня в киевской лаборатории « Eurolab”. Цены на исследования приведены по их состоянию на середину 2018 года. . Больший срок выполнения и большая цена (в перерасчете на доллар) на Украине обусловлена отсылкой биологического материала в одну из европейских лабораторий. К сожалению, я не нашел лабораторий, предлагающих специальную панель тандемной масс-спектрометрии отдельно для метаболической эпилепсии.

Врожденные метаболические болезни (они же НБО - наследственные болезни обмена) являются разновидностью генетических болезней. Поэтому, можно проводить скрининг не только метаболитов, а генов для диагностики НБО. Однако методы ДНК-диагностики генов стоят на порядок дороже скрининга метаболитов методом тандемной масс-спектрометрии. Например, лаборатория « Геномед» в Москве, предлагает панель « Наследственные нарушения обмена веществ" для поиска мутаций среди примерно 400 генов, вызывающие НБО, стоимостью 35.000 рублей со сроком ожидания ответа 90 дней.

Что касается конкретно эпилепсии, то по той же цене « Геномед» предлагает панель "Наследственные эпилепсии" на примерно 400 генов, часть которых (около 100) вызывает метаболическую эпилепсию.

О методах ДНК-диагностики хромосомной и генной эпилепсии рассказывается в главе 24.